A metodologia adota as células CAR-T, que são extraídas do corpo do paciente e modificadas em laboratório. Após serem modificadas são reintroduzidas no organismo, passando a ter condições de atacar as células cancerígenas
Uma terapia com células imunológicas encolheu os tumores cerebrais das crianças, restaurou a função neurológica e — para um participante de um ensaio clínico da Stanford Medicine — apagou todos os vestígios detectáveis de um câncer cerebral normalmente considerado incurável.
O ensaio, entre os primeiros sucessos contra tumores sólidos para células imunes projetadas conhecidas como células CAR-T, oferece esperança para crianças com um grupo de tumores cerebrais e medulares mortais, incluindo um câncer chamado glioma pontino intrínseco difuso, ou DIPG descobertas foram publicados online em 13 de novembro Natureza.
Terapia avançada de medicina regenerativa
Em outubro, esta terapia recebeu a designação de terapia avançada de medicina regenerativa dos EUA. Food and Drug Administration, que dá aos pesquisadores acesso a uma versão acelerada do processo de aprovação da FDA.
Dos 11 participantes que receberam células CAR-T no ensaio, nove apresentaram benefícios. Nove tiveram melhora funcional nas incapacidades causadas pela doença. Quatro tiveram o volume de seus tumores reduzido em mais da metade. E um desses quatro participantes teve uma resposta completa, o que significa que seu tumor desapareceu dos exames cerebrais. Embora seja muito cedo para dizer se ele está curado, ele está saudável quatro anos após o diagnóstico.
“Esta é uma doença universalmente letal para a qual encontramos uma terapia que pode causar regressões tumorais significativas e melhorias clínicas, disse a principal autora do ensaio, Michelle Monje, MD, PhD, professora da Milan Gambhir em Neuro-Oncologia Pediátrica e professora de neurologia na Stanford Medicine. “Embora ainda haja um longo caminho a percorrer para descobrir como otimizar isso para cada paciente, é muito emocionante que um paciente tenha tido uma resposta completa. Tenho esperança de que ele tenha sido curado.”
Paciente
O paciente, Drew, de 20 anos, quer que seu resultado seja o primeiro de muitos. “Espero que aprendam com todos os meus sucessos para ajudar outras crianças,” disse ele. Drew foi diagnosticado com DIPG em novembro de 2020, durante seu primeiro ano do ensino médio. Ele foi ao médico por causa de dores de cabeça incomuns, movimentos estranhos no olho esquerdo e paralisia parcial no lado esquerdo do rosto. À medida que o tumor crescia, afetava sua audição, equilíbrio e marcha. Ele precisava de uma cadeira de rodas para percorrer distâncias quase curtas.
Gliomas difusos da linha média, que podem crescer no cérebro ou na medula espinhal, são diagnosticados anualmente em algumas centenas de crianças e adultos jovens nos Estados Unidos e têm um tempo médio de sobrevivência de cerca de um ano. A radioterapia oferece apenas alívio temporário e não existem medicamentos quimioterápicos eficazes. Como suas células malignas se misturam com células saudáveis nas principais estruturas neurológicas, os tumores não podem ser removidos cirurgicamente. DIPG, o subtipo de doença que ocorre no tronco cerebral, tem uma taxa de sobrevivência de cinco anos abaixo de 1%.
Contra esta paisagem sombria, a equipe de investigação não tinha a certeza do quanto esperar das células CAR-T, embora pré-clínicas estudos em roedores tinha sido promissor. As células CAR-T, ou células T receptoras de antígenos quiméricos, são produzidas removendo algumas das células T do próprio paciente e modificando-as para se ligarem a um alvo molecular específico.
As células são devolvidas ao corpo do paciente, onde desencadeiam uma resposta imune contra células cancerígenas que possuem o alvo molecular. As células CAR-T foram aprovadas pela Food and Drug Administration desde 2017 para tratar cânceres de sangue, mas não tiveram tanto sucesso contra tumores sólidos.
No novo estudo, “uma das maiores surpresas foi quanto benefício clínico vimos,” disse o autor sênior do estudo, Cristal Mackall, MD, Professor da Família Ernest e Amelia Gallo e professor de pediatria e medicina.
À medida que os tumores progridem, eles causam incapacidade profunda. Os pacientes podem perder a capacidade de andar, sorrir, engolir, ouvir e falar. Eles podem sentir dor neuropática resultante de danos na medula espinhal, muitas vezes um tiro grave ou dor ardente, bem como paralisia, perda de sensibilidade e incontinência.
Antes do julgamento, os pesquisadores não tinham certeza se o encolhimento dos tumores poderia resolver os terríveis sintomas, disse Mackall. Mas depois, “Pudemos ver evidências claras de reversibilidade.”
Encontrando o alvo certo
O tipo de terapia com células CAR-T usado no ensaio foi desenvolvido na Stanford Medicine: Em 2018, a equipe de Monje descobriu que o DIPG e outras células tumorais difusas de glioma da linha média produzem uma grande quantidade de um marcador de superfície chamado GD2. A equipe de Mackall já havia projetado células CAR-T para atingir o GD2, que é encontrado em alguns outros tipos de câncer. Os pesquisadores mostrou que as células CAR-T direcionadas ao GD2 erradicaram os tumores DIPG em modelos animais.
O novo estudo relata os primeiros 13 pacientes inscritos no julgamento contínuo, que está aberto para aqueles que têm DIPG ou glioma difuso da linha média da medula espinhal. A idade média dos participantes foi de 15 anos e seus tumores foram diagnosticados em média cinco meses antes de ingressarem no estudo. Dez tinham DIPG e três tinham glioma difuso da linha média da medula espinhal. (Dois tumores participantes’ progrediram tão rapidamente que se tornaram inelegíveis para o estudo antes de receberem células CAR-T.)
Como este foi o primeiro ensaio em humanos de células CAR-T para DIPG, os investigadores queriam principalmente estabelecer que poderiam fabricar células para cada pessoa, identificar uma dose segura das células e monitorizar os efeitos secundários. Seu objetivo secundário era começar a avaliar os benefícios clínicos.
Antes de receber as células CAR-T, os participantes fizeram quimioterapia para evitar que o seu sistema imunitário atacasse as células modificadas. Eles receberam a primeira dose de células CAR-T por via intravenosa e os pesquisadores os monitoraram quanto a efeitos colaterais imunológicos e neurológicos.
Após dosagem intravenosa de células, todos os participantes apresentaram algum grau de síndrome de liberação de citocinas, também conhecida como tempestade de citocinas “,” com sintomas como febre e pressão arterial baixa, bem como efeitos colaterais neurológicos temporários devido à inflamação dentro do tumor. A equipe testou duas doses de células CAR-T e determinou que a dose mais baixa era mais segura porque levava a efeitos colaterais menos graves da tempestade de citocinas.
Onze participantes
Dos 11 participantes que receberam células CAR-T, nove experimentaram benefícios: redução no volume do tumor, melhora na função em um exame neurológico ou ambos. Esses nove participantes receberam doses adicionais de células CAR-T infundidas no líquido cefalorraquidiano em seus cérebros.
A infusão das células diretamente no líquido cefalorraquidiano causou menos efeitos colaterais. Os participantes continuaram recebendo infusões de células no cérebro a cada um ou três meses, desde que isso os beneficiasse. Em geral, os participantes apresentaram menos inflamação com infusões celulares posteriores. Os pesquisadores disseram que nos braços subsequentes do ensaio, eles testarão a infusão de células no líquido cefalorraquidiano desde o início.
A maioria dos nove participantes que se beneficiaram das células CAR-T apresentou melhora nos sintomas neurológicos e reduções no tamanho do tumor. No entanto, dois apresentaram sintomas reduzidos sem alteração no volume total do tumor. À medida que seus tumores encolheram, vários participantes recuperaram habilidades que haviam perdido, como caminhar, ou experimentaram reversão de sintomas como incontinência, paralisia ou dor neuropática.
Nas quatro pessoas com melhores respostas, os volumes tumorais diminuíram 52%, 54%, 91% e 100%. Os participantes do estudo viveram uma mediana de 20,6 meses após o diagnóstico, com dois vivendo mais de 30 meses, e um, Drew, ainda vivo quatro anos após seu diagnóstico de DIPG.
Os pesquisadores analisaram a diminuição máxima em todos os tamanhos de tumores participantes’ e descobriram que as respostas se ajustam a uma distribuição normal ou curva de sino, sugerindo que a excelente resposta de Drew não é um acaso e que futuros pacientes podem experimentar benefícios semelhantes. A equipa de investigação está agora a investigar como podem melhorar a terapia —, por exemplo, suprimindo aspectos da resposta imunitária às células CAR-T que podem favorecer o tumor. Os cientistas também estão estudando como aproveitar as peculiaridades biológicas do tumor’ com terapias direcionadas.
“Às vezes, esse tumor cresce tão rápido que parece uma corrida entre as células CAR-T lutando e as células cancerígenas se replicando, disse” Monje. “Uma terapia que retarda o crescimento do tumor ajudará as células CAR-T a funcionarem melhor.”
Uma formatura chorosa
Depois que Drew foi diagnosticado com DIPG, seu neuro-oncologista em um hospital infantil no Centro-Oeste recomendou o ensaio clínico na Stanford Medicine. Em junho de 2021, recebeu sua primeira infusão de células CAR-T na corrente sanguínea; causou vômitos, tremores e agravamento temporário de sintomas neurológicos, como mau equilíbrio.
Foi um desafio, disse Drew, “, mas as ressonâncias magnéticas provaram que funcionou bem, então as células CAR-T fizeram o seu trabalho.” “Eu descreveria para alguém como limpar sua garagem,” disse a mãe de Drew. “Quando você limpa sua garagem, fica pior antes que melhore.” A segunda infusão de CAR-T de Drew — na primeira vez que ele recebeu células diretamente em seu líquido cefalorraquidiano — também causou alguns efeitos colaterais. Mas com infusões subsequentes de células, os efeitos colaterais diminuíram.
Ele passou pelas duas primeiras infusões durante o verão, entre o primeiro e o último ano do ensino médio. Seus pais disseram que ele poderia tirar uma folga da escola, lembrou sua mãe, mas Drew estava determinado a se formar com sua turma. “Ele disse ‘Não, gosto de aprender, e só quero ser como todos os meus amigos,’” ela disse.
Mesmo quando o julgamento continuou, Drew não se esquivou dos desafios acadêmicos, tendo aulas de Colocação Avançada em química e cálculo durante seu último ano. Naquele outono, ele fez a maior parte do trabalho de classe em casa. Mas na primavera de 2022, à medida que as células CAR-T continuavam a atacar as células cancerígenas e o seu tumor diminuía ainda mais, ele estava de volta à escola a maior parte do tempo. Seu equilíbrio e caminhada melhoraram, permitindo-lhe navegar pelos corredores da escola com um andador rolante.
Quando Drew se formou no ensino médio em maio de 2022 — na hora certa, com sua classe — seu tumor havia desaparecido. Dezenove meses depois de ter sido diagnosticado e oito meses após o tempo médio de sobrevivência do DIPG, ele atravessou o palco na formatura sem ajuda.
Ele nunca havia procurado os holofotes, mas todos na cerimônia sabiam o significado do dia. Seus pais choraram lágrimas de alegria. Um de seus amigos mandou uma mensagem para o pai de Drew: “Graças a Deus trouxe lenços de papel!” Seus colegas o aplaudiram de pé.
Focando em uma carreira
Drew continua a receber infusões de células CAR-T a cada poucos meses. Como ele é a primeira pessoa a experimentar uma resposta completa às células, sua equipe médica não pode fazer nenhuma promessa sobre o que vem a seguir. Mas todos estão esperançosos de que ele esteja curado.
Ele está agora no primeiro ano de faculdade, especializando-se em silvicultura com especialização em química. Embora ele ainda tenha paralisia facial do lado esquerdo, ele pode andar e correr novamente, e sua audição e senso de paladar melhoraram. Ele gosta de viver sozinho e não está focado no câncer, mas nos obstáculos habituais do ensino superior.
Toda a família —, que inclui as duas irmãs mais novas de Drew, —, agradece a pesquisa que levou ao julgamento, especialmente porque foi possibilitada por dezenas de famílias que tecido tumoral doado depois de perder os filhos para a mesma doença.
“Há muitas perdas que levaram a esta pesquisa, disse o pai de” Drew. “Espero que essas famílias saibam que esse sucesso é por causa delas.” Enquanto isso, a equipe de pesquisa continua a analisar centenas de amostras biológicas coletadas no ensaio. Eles estão determinando o que distinguiu os participantes com as melhores respostas.
“Já reunimos algumas hipóteses sobre como melhorar os resultados, tanto para esta terapia como, mais amplamente, para a imunoterapia para cancros no sistema nervoso central, disse” Monje. “Existem lições realmente importantes deste ensaio para imunoterapia de tumores cerebrais em geral.”
As descobertas também foram usadas para refinar protocolos para o ensaio clínico com células CAR-T. Os pesquisadores continuam inscrevendo participantes para o estudo. A designação de terapia avançada de medicina regenerativa da FDA, que visa acelerar as aprovações de tratamentos de medicina regenerativa que mostram potencial para o tratamento de diagnósticos potencialmente fatais, dará aos cientistas acesso acelerado a especialistas reguladores para ajudar a refinar e melhorar a pesquisa, com a esperança de obter aprovação para a terapia celular.
“Embora este ensaio represente um progresso, ainda temos trabalho a fazer para diminuir a toxicidade do tratamento e aumentar os benefícios para os pacientes, acrescentou” Mackall. “Mas agora temos um caminho a seguir.”
Drew também tem um caminho a seguir. Depois que ele se forma na faculdade, ele espera aplicar seu diploma ao trabalho de conservação e restauração de áreas naturais após a exploração madeireira ou outro uso humano, também conhecido como rewilding. “Rewilding realmente me inspirou e acho que é isso que quero fazer, disse” Drew. Monje e Mackall são membros do Stanford Cancer Institute. Mackall é o Diretor do Centro do Instituto Parker de Imunoterapia do Câncer em Stanford.
Um pesquisador da Escola de Medicina Johns Hopkins contribuiu para o estudo. A pesquisa foi financiada pelo Parker Institute for Cancer Immunotherapy, CureSearch, National Cancer Institute (bolsas R01CA263500 e K08CA267057), California Institute for Regenerative Medicine (bolsa CLIN2-12595), St. Fundação de Baldrick para a equipe de capacitação de imunoterapias pediátricas para câncer pediátrico, Alex’s Lemonade Stand Foundation, Virginia e DK. Fundo Ludwig para Pesquisa do Câncer, ChadTough Defeat DIPG Foundation e Oscar’s Kids Foundation.